Breaking News

Breaking

Post Top Ad

Your Ad Spot

Monday, March 7, 2022

تم حل بنية الهدف الجديد من الأدوية المضادة للتخثر

Forschungsverbund Berlin eV - الأخبار

نموذج هيكلي لـ PI3KC2 النشط في غشاء البلازما. في هذا التشكل المفتوح ، ترتبط مجالات PX و C2 البعيدة بدهون غشاء البلازما ، بينما يرتبط مجال ربط Ras (RBD) ببروتين Rab غير معروف حتى الآن. الائتمان: Wen-Ting Lo ، FMP

Phosphatidylinositol 3-kinase ، أو PI3K باختصار ، هي عائلة من كينازات الدهون التي تلعب دورًا رئيسيًا في جسم الإنسان ، وتؤدي وظائف مثل انقسام الخلايا ، والتمثيل الغذائي ، ونمو الخلايا.

في حين أن الفئة الأولى PI3Kα مدروسة جيدًا وهدفًا مهمًا لعقاقير السرطان ، لا يُعرف الكثير عن الفئة الثانية من عائلة كيناز الدهنية. الآن ، تمكن باحثون من Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) من إلقاء الضوء على هيكلها ووظيفتها. تمهد النتائج الطريق لتطوير أنواع جديدة من الأدوية المضادة للتخثر. علاوة على ذلك ، من المحتمل أن يكون تثبيط الفئة II PI3KC2α قادرًا على إيقاف تكوين الأوعية الدموية للورم. تم نشر الدراسة الآن في الطبيعة البنائية والبيولوجيا الجزيئية. نشرت ورقة ثانية في علم يوفر قيادة مهمة أخرى.

كينازات الدهون من بين الأهداف الواعدة لفئات جديدة من الأدوية ، ويرجع ذلك أساسًا إلى الفئة الأولى PI3Kα ، والتي تلعب دورًا مهمًا في و . هذا الإنزيم مفرط النشاط في 30-40٪ من جميع الأورام ، مما يؤدي إلى نمو الخلايا غير المنضبط. لهذا السبب ، أصبح هذا البروتين الدهني المدروس جيدًا هدفًا رئيسيًا لتطوير الأدوية المضادة للسرطان على مدى العقدين الماضيين.

في المقابل ، لا يُعرف الكثير عن أخته الإنزيم ، الصنف الثاني PI3Kα. يُعتقد أن كيناز الدهون هذا يرتبط أيضًا بالعديد من العمليات الطبية الحيوية مثل تراكم الصفائح الدموية أو تكوين أوعية دموية جديدة ، يشار إليها باسم تكوين الأوعية. ومع ذلك ، قبل أن تتمكن الأدوية من فهم الخلل الوظيفي واستهدافه بشكل أفضل ، من الضروري أن تعرف بالضبط كيف يبدو هذا الكيناز وكيف يعمل.

هذا هو بالضبط ما تمكن باحثو FMP من تحقيقه الآن. باستخدام مزيج من التصوير البلوري لبروتين الأشعة السينية والفحص المجهري الإلكتروني (cryo-EM) ، نجحت مجموعة أبحاث البروفيسور فولكر هاوك في حل بنية الفئة الثانية PI3Kα (PI3KC2α) وفي وصف آلية تنشيط الإنزيم لأول مرة. زمن. تمهد هذه النتائج الطريق لمقاربات علاجية جديدة تمامًا.

يمكن أن يساعد تثبيط نشاط كيناز العديد من المرضى

أوضح فولكر هوك أن “تثبيط نشاط الكيناز يعتقد أنه يلعب دورًا في العديد من التطبيقات في الطب الحيوي ، مثل نمو الورم وتكوين الأوعية”. “ومن المحتمل أيضًا أن يكون مهمًا لتثبيط تراكم الصفائح الدموية.”

من المعروف ، على سبيل المثال ، أن الكيناز مطلوب للصفائح الدموية لتشكيل خثرة. من المثير للاهتمام ملاحظة أن وظيفة كيناز PI3KC2α تعتمد على التدفق ، أي أنها تعتمد على ضغط الدم. اذا كان تستخدم الآن لتثبيط كيناز ، سيتم إيقاف تراكم الصفائح الدموية ، خاصة في حالة زيادة ضغط الدم. ومع ذلك ، فإن معظم مضادات التخثر الموصوفة حاليًا للمرضى لمنع أحداث الانصمام الخثاري مثل النوبة القلبية أو السكتة الدماغية فعالة أيضًا في مستويات ضغط الدم الطبيعية ، والتي يمكن أن يكون لها آثار جانبية قاتلة مثل نزيف المخ. يخمن باحثو FMP أن مثبطات PI3KC2α كيناز سيكون لها مظهر دوائي وطبي حيوي أفضل بكثير من الأدوية المضادة للصفيحات الموجودة.

أظهرت التجارب الأولية مع الأدوية المرشحة المحتملة أن تثبيط إنزيم الكيناز ممكن من حيث المبدأ. كان تفكيك الهيكل وآلية التنشيط عاملاً رئيسيًا في ذلك.

الظروف المهيأة لعقاقير جديدة

اكتشف الباحثون في الواقع بنية الجيب الملزم للكيناز الذي يربط الدهون والأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) كـ “العملة الخلوية” ، مما يتيح نقل مجموعة الفوسفات إلى الدهون. يعرف العلماء الآن أيضًا نوع “الجمباز الجزيئي” الذي يجب أن يخضع له كيناز حتى يتم تنشيطه في المكان الصحيح تمامًا في الخلية.

صرح Wen-Ting Lo ، المؤلف الأول للدراسة: “هذه المعلومات مهمة لتطوير مثبط معين يمنع فقط PI3KC2a ، ولكن لا يوجد إنزيم آخر مرتبط به”. يتعاون الفريق حول Volker Haucke و Wen-Ting Lo بالفعل مع علماء آخرين في المعهد لإيجاد مثبطات معينة تشغل جيب الإنزيم الرابط لـ ATP ، مما يمنع التفاعل الإنزيمي.

كيناز يشارك في الخطوة الأخيرة من انقسام الخلية

لكن هذا ليس كل ما اكتشفه باحثو FMP حول PI3KC2a. جنبًا إلى جنب مع مجموعة إميليو هيرش البحثية في جامعة تورينو ، تمكن الباحثون من إثبات أن الكيناز يشارك أيضًا في الخطوة الأخيرة من انقسام الخلية ، والتي يشار إليها باسم الحركة الخلوية.

كان المرضى الذين يفتقرون إلى كيناز بسبب الطفرات نقطة البداية للدراسة المنشورة في علم. إلى جانب وجود عيوب أعضاء مختلفة ، يعاني هؤلاء الأفراد من غشاوة في العدسة ، تُعرف باسم إعتام عدسة العين. باستخدام التجارب على الفئران وسمك الزرد ، تمكن فريق البحث من إظهار كيفية فقدان وظيفة يؤدي إلى إعتام عدسة العين.

يتم تكرار المادة الوراثية وتوزيعها بعد ذلك على الابنتين أثناء انقسام الخلية. يفصل انسداد الغشاء الخلايا الوليدة في النهاية. ومع ذلك ، في حالة عدم وجود كيناز ، يفشل هذا القطع النهائي في الحدوث لأن الدهون الحاسمة التي لا يمكن إنتاجها إلا بواسطة PI3KC2a مفقودة. نتيجة لذلك ، تعاني الخلايا الظهارية للعدسة من خلل في الحركة الخلوية ، وهو ما يفسر سبب إصابة هؤلاء المرضى بإعتام عدسة العين. هذا الاكتشاف له أيضًا تداعيات أخرى: مع إدراك أن الكيناز هو مكون أساسي في الحركة الخلوية ، أي فصل الخلايا الوليدة – يمكن أن تكون هذه الآلية أيضًا ذات أهمية كبيرة للأورام التي تعتمد على الانقسام الخلوي المستمر. وبالتالي ، من المحتمل أن تفتح مثبطات PI3KC2a أيضًا آفاقًا جديدة في علاج السرطان.


قد يكون التبديل الجزيئي بمثابة نقطة مستهدفة جديدة لعلاجات السرطان والسكري


معلومات اكثر:
Wen-Ting Lo et al ، الأساس الهيكلي لوظيفة phosphatidylinositol 3-kinase C2α ، الطبيعة البنائية والبيولوجيا الجزيئية (2022). DOI: 10.1038 / s41594-022-00730-w

Federico Gulluni et al ، PI (3،4) يمنع الانقطاع الخلوي بوساطة P2 الشيخوخة المبكرة وتكوين الساد ، علم (2021). DOI: 10.1126 / science.abk0410

الاقتباس: Class II PI3K lipid kinase: تم حل بنية هدف عقار جديد مضاد للتخثر (2022 ، 7 مارس) تم استرداده في 7 مارس 2022 من https://phys.org/news/2022-03-class-ii-pi3k-lipid-kinase.html

هذا المستند عرضة للحقوق التأليف والنشر. بصرف النظر عن أي تعامل عادل لغرض الدراسة أو البحث الخاص ، لا يجوز إعادة إنتاج أي جزء دون إذن كتابي. يتم توفير المحتوى لأغراض إعلامية فقط.

No comments:

Post a Comment

Powered by Blogger.

Search This Blog

Post Top Ad